美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物

美国删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物

　　2021年7月26日，美国食品药品管理局（FDA）要求取消对怀孕期间使用他汀类降脂药的最高级别警告；尽管发生了变化，但大多数患者在得知怀孕后仍应停止服用他汀类药物。FDA对所有可用数据进行了全面审查，并要求他汀类药物制造商对药品处方信息进行更新，包括更新所有处方药说明书中的怀孕和母乳喂养信息。

　　患者服用他汀类药物时不应哺乳，因为药物可能会进入乳汁并对婴儿构成风险。大多数人可以暂时停用他汀类药物，直到母乳喂养结束。然而需要持续使用他汀类药物的患者，不应进行母乳喂养，可以使用婴儿配方奶粉或其他替代品。

　　FDA要求修改整个他汀类药物处方信息中有关妊娠期使用的信息，这些修改包括取消在所有怀孕患者中使用这类药物的禁忌。禁忌项是 FDA 最高级别的警告，只有在该药物风险明显超过了任何可能的获益不允许使用时才会添加。因为在一小群非常高风险的孕妇中他汀类药物的获益包括可以预防严重或可能致命的事件，所以在所有孕妇中禁用这些药物是不合适的。

　　FDA 预计取消禁忌症将使医务人员和患者能够就药品获益和风险做出个人决定，特别是对于那些心脏病发作或中风风险非常高的人，包括患有纯合性家族性高胆固醇血症的患者和以前曾有过心脏病发作或中风的患者。他汀类药物可安全用于未怀孕但可能怀孕的患者。

　　FDA批准的在美国上市的他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

　　FDA 审查了过去数十年来在孕妇中使用他汀类药物的病例系列和前瞻性及回顾性观察队列研究数据。多项大型、设计良好的对照观察性研究并未发现妊娠期使用他汀类药物与主要出生缺陷增加相关。最近的 2015 年医疗补助队列关联研究将1,152 名暴露于他汀类药物的孕妇与 886,996 名对照进行了对比，在对潜在混杂因素进行调整后，未发现在妊娠前三个月使用他汀类药物有显著的致畸作用。这项研究使用基于倾向评分的方法来控制产妇的年龄、糖尿病、高血压、肥胖症以及酒精和烟草使用情况，在控制混杂因素后，尤其是存在既往糖尿病的情况下，在怀孕前3个月使用他汀类药物组和未使用他汀类药物组之间先天性畸形的相对风险为1.07（95% 置信区间 (CI) 0.85 至 1.37）。在考虑混杂因素后，经评估任何器官特异性畸形都没有统计学上的显著增加。在大多数怀孕情况中，他汀类药物治疗是在怀孕前就开始的，并在确定怀孕前三个月的某个时间点停止。该研究的局限性包括依赖医生编码来定义是否存在畸形、缺乏对某些混杂因素（如体重指数）的控制、使用处方配药来验证是否使用他汀类药物，以及缺乏死胎的信息。

　　已发表的孕妇使用他汀类药物的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据显示，没有充分的证据证明存在与药物相关的流产风险。许多较早的研究没有报告或讨论流产率；然而，有三项研究在其分析中纳入了流产，并且在对混杂因素进行调整后并未发现风险增加。2009 年，McGrogan 等人报告了调整后的终止妊娠风险比为2.48（95% CI 1.65-3.73）。然而，这项研究没有区分选择性终止妊娠和流产，并且在一项针对怀孕期间接触禁忌药物孕妇的研究中，预计选择性终止妊娠的比率会增加。在一项针对孕妇服用他汀类药物的六项小型观察性研究的荟萃分析中，Zarek等人报告流产的风险比为1.35（95% CI 1.04-1.75）。然而，分析中包含的许多研究（包括 McGrogan 2009 年的研究）都较早，也没有控制那些已知的会增加流产风险的多个混杂因素。2017年，McGrogan 等人发表了一项回顾性队列研究，专门将胎儿流产作为主要研究结局，作者比较了281名服用他汀类药物的孕妇与 2,643 名对照组，队列匹配了母亲的年龄、糖尿病、高血压和体重指数，并使用自由文本来帮助识别流产类型（即流产与选择性终止），他们发现他汀类药物暴露组的流产率为25%，而对照组为21%，调整后的风险比为1.64（95% CI 1.1-2.46）。尽管试图控制糖尿病的存在，但作者承认可能仍然存在一些混淆因素，因为该研究没有控制糖尿病的类型或严重程度，这会影响流产率。他们还认识到基于怀孕期间改变的行为模式，对吸烟和饮酒的遗留错误分类也可能存在。

　　FDA 还重新审查了他汀类药物开发项目的非临床数据。全部数据表明他汀类药物导致畸形或胚胎胎儿致死的可能性有限，并且在人类胚胎胎儿发育期间及产前和产后期间影响神经系统发育的可能性有限。

　　给患者的信息

　　* FDA 已要求他汀类降脂药制造商在当前的处方信息中删除最高级别的警示信息，即妊娠期患者不应使用他汀类药物。但大多数患者在得知自己怀孕后仍应停用他汀类药物。

　　* 在服用他汀类药物时怀孕或疑似怀孕，请联系医务人员。医务人员会建议是否应该停止服用该药。

　　* 如果没有怀孕但可能怀孕，此时使用他汀类药物是安全的。在知道自己怀孕之前服用他汀类药物，一般不太可能伤害到胎儿。

　　* 正在哺乳或计划哺乳，请联系医务人员。不建议服用他汀类药物的患者进行母乳喂养。医务人员可以帮助确认母乳喂养还是需要继续服用药物将更有获益。如果需要持续他汀类药物治疗，可以使用婴儿配方奶粉和其他替代品。

　　* 对于怀孕期间或哺乳期间使用的所有药物，请咨询医务人员。

　　给医务人员的信息

　　* FDA要求他汀类降脂药造商删除当前处方信息中包含的禁忌症，即删除他汀类药物不得用于妊娠期患者的信息。

　　* 医务人员应停止对大多数怀孕患者他汀类药物的治疗。或者应考虑个体患者的持续治疗需求，尤其是妊娠期心血管事件风险非常高的患者，例如纯合性家族性高胆固醇血症患者或已确诊的心血管疾病患者。

　　* 未怀孕但可能怀孕的患者使用他汀类药物是安全的。告知怀孕早期意外暴露他汀类药物的患者，这种情况不太可能对发育中的胎儿造成伤害。

　　* 妊娠期一般不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期暂时停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结局影响不大。

　　* 目前没有确切的证据证明他汀类药物会导致流产。 

　　* 观察性研究未发现在调整潜在混杂因素后，妊娠期间使用他汀类药物会导致相关的出生缺陷增加。动物数据表明他汀类药物导致畸形的可能性有限，影响发育中的神经系统或导致胚胎胎儿死亡的可能性有限。然而，他汀类药物会减少胆固醇以及可能合成胆固醇的其他生物活性物质，因此，给孕妇服用他汀类药物可能会对胎儿造成伤害。请告知孕妇这种潜在风险。

　　* 一些他汀类药物已被证明会经乳汁分泌，并且基于作用机制可能会对母乳喂养的婴儿造成伤害。

　　* 建议可能怀孕的患者及时将已知或疑似怀孕的情况告知医务人员；如果患者正在母乳喂养或计划母乳喂养，要跟患者讨论是否需要暂停他汀类药物治疗。

（美国食品药品管理局FDA网站）