英国警示苯达莫司汀的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病风险

英国警示苯达莫司汀的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病风险

     英国药品和健康产品管理局（MHRA）2021年3月24日发布信息，警示苯达莫司汀（bendamustine，商品名：Levact）的非黑色素瘤皮肤癌和进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal encephalopathy，PML）风险。

     给医务人员的建议

　　* 临床试验发现，在使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌）的风险较基线水平相比有所上升；

　　* 应定期给使用含苯达莫司汀治疗方案的患者进行皮肤检查，尤其当患者具有以下皮肤癌危险因素时：肤色较浅；皮肤易晒伤、长雀斑和肤色变红；有大量的痣；有皮肤癌病史或家族史；

　　* 使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，有十分罕见的PML病例报告，患者通常还联合使用了利妥昔单抗和奥比妥珠单抗（obinutuzumab）；

　　* 当苯达莫司汀用药患者出现新的神经、认知或行为方面的症状或体征，或已有的症状或体征出现恶化时，应考虑PML的鉴别诊断；

　　* 如果怀疑PML，应对患者开展适宜的诊断评估，并暂停苯达莫司汀的使用直到排除PML；

　　* 通过黄卡系统报告怀疑与苯达莫司汀有关的药品不良反应。

     非黑色素瘤皮肤癌和PML评估

     苯达莫司汀是一种抗癌药，用于治疗某些类型的慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤（完整的适应症见“背景信息”）。

     受原患疾病和年龄的影响，使用苯达莫司汀治疗的患者本身就具有较高的非黑色素瘤皮肤癌发生风险。尽管如此，两项临床试验（BRIGHT试验、GALLIUM试验）发表的数据显示，与使用其他淋巴瘤治疗方案的患者相比，使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，非黑色素瘤皮肤癌的病例数量更多。

     欧洲的一项安全性数据分析建议在苯达莫司汀的产品特性概要（Summary of Product Characteristics）中增加上述风险提示，并增加定期监测患者皮肤情况的提醒。同时在患者用药说明（Patient Information Leaflet）中增加一旦出现可疑皮肤改变应联系医生的提醒。患者和医生在讨论有关问题时，可参考NHS网站上有关痣的改变的信息。

     此外，在使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中还报告了十分罕见的PML病例。虽然资料显示所有患者都同时合并使用了其他药物，但大部分患者的PML和苯达莫司汀的使用有明确的时间关联性，因此可合理认为苯达莫司汀的使用提高了PML的发生风险。此类风险已经增加到SmPC中，应指导患者去阅读PIL，了解有关PML症状和体征的信息。

     如果怀疑PML，应暂停使用苯达莫司汀直至排除PML。PML的评估方法包括但不限于：脑部磁共振成像（MRI）、腰椎穿刺（脑脊液John Cunningham病毒DNA检查）。

     非黑色素瘤皮肤癌：临床试验证据

     BRIGHT试验是一项已完成的、针对晚期惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的一线治疗方案的III期、开放标签、随机分组、平行对照试验。该试验比较了接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗、以及接受其他化疗方案（R-CHOP/R-CVP）治疗的患者的结局。

     在该试验中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗组的221例患者中报告了14例（6.3%）鳞状细胞癌或基底细胞癌，R-CHOP/R-CVP治疗组的215例患者中报告了5例（2.3%）鳞状细胞癌或基底细胞癌。

     GALLIUM试验是一项针对既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者（1至3a级；III或IV期）的开放标签、随机分组、平行对照试验。该试验比较了接受奥比妥珠单抗或利妥昔单抗联合以苯达莫司汀为主的化疗方案或其他化疗方案（R-CHOP/R-CVP）的患者的结局情况。

     该试验分析了首次服用研究药物6个月后发生的所有恶性肿瘤。苯达莫司汀组的676例患者中有16例（2.4%）发生基底细胞癌，而CHOP/CVP组的513例患者中有1例发生基底细胞癌。苯达莫司汀组鳞状细胞癌的报告也有所增加，而CHOP / CVP组无鳞状细胞癌的报告。

     PML病例

     欧洲的安全性数据分析还发现，使用含苯达莫司汀治疗方案的患者中，PML的报告有所增加。在分析期间（2018年1月7日至2020年1月6日），全球共报告了42例PML病例，其中11例死亡。而上一时段（2017年1月7日至2018年1月6日）只有9例。

     所有患者均同时使用了其他药物，大多数患者在接受苯达莫司汀治疗的同时，还接受了利妥昔单抗或奥比妥珠单抗治疗。然而，大部分患者的PML和苯达莫司汀的使用有明确的时间关联性。在其中的31例患者中，含苯达莫司汀治疗是发病前的最近一次治疗。

     由此认为苯达莫司汀在PML的发展中可能发挥了作用。苯达莫司汀可导致长时间的淋巴细胞减少和CD4阳性T细胞耗竭。当其与利妥昔单抗联合使用时，这种作用更为明显。

     背景信息

     在英国，苯达莫司汀的获批适应症为：

　　* 不宜采用氟达拉滨联合化疗方案的慢性淋巴细胞白血病（Binet B或C期）患者的一线治疗；

　　* 在利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗期间或治疗后6个月病情进展的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的单药治疗；

　　* 与泼尼松联合用药，用于65岁以上不适合开展自体干细胞移植、且诊断时临床上具有神经症状因此不宜使用沙利度胺或硼替佐米的多发性骨髓瘤患者（Durie-Salmon II期进展或III期）的一线治疗。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）