加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险

加拿大警示纳武利尤单抗的血液疾病、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征潜在风险

　　2021年5月19日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃Opdivo）的某些血液疾病、细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）和肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome）潜在风险。

　　潜在安全性问题

　　血液疾病：自身免疫性溶血性贫血，即免疫系统破坏自身的红细胞；再生障碍性贫血，即机体停止产生足够的新血细胞。

　　细胞因子释放综合征：一种全身炎性反应，以发热和多器官损伤为特征；肿瘤溶解综合征：癌细胞快速分解，分解物释放到血液中导致血液化学失衡和器官损伤。

　　关键信息

　　纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独用药或与伊匹单抗（商品名：Yervoy)联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分用途在批准时附有要求制造商提供额外信息的条件。

　　加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的下列潜在风险：

　　自身免疫性溶血性贫血

　　再生障碍贫血

　　细胞因子释放综合征

　　肿瘤溶解综合征

　　触发上述审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。

　　加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。

　　纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息（加拿大产品专论，CPM）已更新，纳入了对自身免疫性溶血性贫血风险的警示信息。加拿大卫生部正在与纳武利尤单抗的制造商合作，以在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险。

　　概述

　　加拿大卫生部审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用时的自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。触发此次审查的是来自制造商的安全性信息和发表在医学文献上的报告。

　　自身免疫性溶血性贫血是一种机体免疫系统攻击并破坏自身红细胞的疾病。再生障碍贫血是机体停止产生足够的新血细胞的一种情况。

　　细胞因子是对细胞功能非常重要的小蛋白质，高水平的细胞因子可能会导致全身性的炎性反应增加。当免疫系统对感染或某些药物的反应过于强烈时，免疫细胞大量、快速的将细胞因子释放到血液中，从而导致细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征是一种严重且可能危及生命的炎性反应，其症状可能包括发热、头痛、疲倦和多器官损伤。

　　肿瘤溶解综合征是一种可能危及生命的疾病，可发生在癌症治疗期间。当癌细胞因癌症治疗而分解（死亡）时，癌细胞会将其内容物（盐和蛋白质）释放到血液中。癌细胞分解迅速时，上述物质在血液中的上升速度超过肾脏将其从血液中清除的速度，这会导致血液的化学平衡发生变化，从而影响多个器官的功能，最常见的受累器官为肾脏、心脏和大脑。

　　在加拿大的使用情况

　　纳武利尤单抗在加拿大是获准上市销售的处方药，可单独使用或与伊匹单抗联合使用，用于治疗某些类型的皮肤癌、头颈癌、血细胞癌、肺癌和肾癌。部分适应症在批准时附有要求制造商提供更多临床信息的条件。

　　纳武利尤单抗的给药方式为在具有肿瘤治疗经验的医生的监督下，直接通过静脉给药。

　　纳武利尤单抗为注射用无菌溶液，有40mg/4mL和100mg/10mL两种规格，包装为一次性小瓶。

　　纳武利尤单抗在加拿大的上市时间为2015年10月。

　　安全性评估结果

　　加拿大卫生部审查了制造商提供的信息，以及加拿大警戒数据库（the Canada Vigilance Database）、国际数据库和已发表文献的信息。

　　应加拿大卫生部的要求，制造商对纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用进行了安全性审查，评估自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征的风险。制造商认为纳武利尤单抗与自身免疫性溶血性贫血之间可能存在关联性，并同意将此风险纳入CPM。

　　加拿大卫生部进一步审查了纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用的再生障碍贫血、细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征风险：

　　对于再生障碍贫血，加拿大卫生部共收到3例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了16例病例报告（1例加拿大报告，15例国外报告）。16例病例中，7例（含加拿大病例）被认为与纳武利尤单抗的使用很可能有关，8例可能有关，1例可能无关。

　　对于细胞因子释放综合征，加拿大卫生部共收到6例本国报告，只有1例符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了13例病例报告（1例加拿大报告，12例国外报告）。不能排除细胞因子释放综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，13例病例中，7例（含加拿大病例）被认为很可能有关，6例可能有关。

　　对于肿瘤溶解综合征，加拿大卫生部共收到2例本国报告，这2例均不符合进一步评估的要求。因此本次审查关注了12例国外报告。不能排除肿瘤溶解综合征与纳武利尤单抗使用的关联性，12例病例中，2例被认为很可能有关，10例可能有关。

　　结论和措施

　　加拿大卫生部基于现有数据的审查结论为，纳武利尤单抗单独使用或与伊匹单抗联合使用，与自身免疫性溶血性贫血、再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险存在可能的关联性。

　　纳武利尤单抗的加拿大产品安全性信息已经更新，在CPM的【警告和注意事项】（Warning and Precautions）项下纳入了自身免疫性溶血性贫血风险。加拿大卫生部正与纳武利尤单抗的制造商合作，以进一步在CPM中纳入再生障碍贫血、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征风险。

　　加拿大卫生部将继续监测纳武利尤单抗的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适宜措施。

（加拿大卫生部Health Canada网站）